Γλουταρική οξυουρία τύπου Ι στην Κύπρο

Η Γλουταρική οξυουρία τύπου Ι (GAI) είναι κληρονομικό μεταβολικό νόσημα όπου ο οργανισμός δεν μπορεί να διασπάσει αποτελεσματικά τα αμινοξέα λυσίνη, υδροξυλυσίνη και τρυπτοφάνη. Αυτό οφείλεται στην ανεπάρκεια του ενζύμου γλουταρυλο-CoA-δευδρογονάση (Glutaryl-CoA dehydrogenase), με αποτέλεσμα υψηλές συγκεντρώσεις του γλουταρικού οξέως (Glutaric acid) και 3-OH-γλουταρικού οξέως (3-OH Glutaric acid) να αποβάλλονται στα ούρα των ασθενών (εικόνα 1).

Η ασθένεια κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Δηλαδή για να γεννηθεί ένα παιδί με Γλουταρική οξυουρία τύπου Ι θα πρέπει και οι δυο γονείς να είναι φορείς της νόσου. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί ανά το παγκόσμιο 200 διαφορετικές μεταλλάξεις στο υπεύθυνο γονίδιο (GCDH) το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19.

Εικόνα 1: Μεταβολισμός των αμινοξέων λυσίνης, υδροξυλυσίνης και τρυπτοφάνης

Τα κλινικά συμπτώματα των ασθενών παρουσιάζονται από τον τρίτο μέχρι τον τριακοστό έκτο μήνα ζωής και περιλαμβάνουν αναπτυξιακή καθυστέρηση, μεγαλοκεφαλία, δυστονία, δυσκινησία και συχνά σπασμούς. Η θεραπεία της νόσου συνίσταται σε δίαιτα πτωχή στα αμινοξέα τα οποία ο/η ασθενής αδυνατεί να διασπάσει. Για το λόγο αυτό υπάρχουν διαθέσιμα στην αγορά τα ενδεικνυόμενα σκευάσματα.

Η διάγνωση επιτυγχάνεται με ανάλυση των οργανικών οξέων στα ούρα του ασθενή με τη μέθοδο της αέριας χρωματογραφίας σε συνδυασμό με φασματοσκοπία μάζας (GC/MS) (εικόνα 2) ή με ανάλυση των ακυλκαρνιτινών στο αίμα με τη μέθοδο της διαδοχικής φασματομετρίας μαζών (MS/MS).  Οι δύο αυτές αναλύσεις προσφέρονται από το Τμήμα Βιοχημικής Γενετικής του ΙΝΓΚ.

Εικόνα 2: Αποτελέσματα ανάλυσης οργανικών οξέων σε Κύπριο ασθενή με Γλουταρική οξυουρία τύπου Ι με τη μέθοδο GC/MS

Η επαλήθευση της διάγνωσης επιτυγχάνεται με τη μέτρηση της ενεργότητας του ενζύμου σε ινοβλάστες δέρματος του ασθενή ή/και με ανίχνευση των μεταλλάξεων στο υπεύθυνο γονίδιο.

Δέκα Κύπριοι ασθενείς με τη νόσο της Γλουταρικής οξυουρίας τύπου Ι διαγνώστηκαν τα είκοσι τελευταία χρόνια, σε ηλικίες από 4 ½ μηνών μέχρι 16 χρονών. Τα συμπτώματα των ασθενών περιελάμβαναν αναπτυξιακή καθυστέρηση, σπασμούς, αταξία, μαθησιακή δυσκολία, διάρροια, εμετούς, λήθαργο, μακροκεφαλία. Οι εννέα από τους δέκα ασθενείς είχαν χαρακτηριστικά ευρήματα στην αξονική/μαγνητική τομογραφία. Η αλληλούχιση του γονιδίου GCDH των Κυπρίων ασθενών οδήγησε στην ανίχνευση συνολικά πέντε διαφορετικών παρερμηνεύσιμων (missense) μεταλλάξεων οι οποίες και επιβεβαιώθηκαν στους γονείς των ασθενών: Τρεις γνωστές μεταλλάξεις, p.Cys375Arg, p.Arg402Trp, p.Thr429Met και δύο νέες μεταλλάξεις p.Glu64Asp, p.Gly268Val.

Η νέα μετάλλαξη p.Glu64Asp  ανιχνεύτηκε στα επτά από τα είκοσι αλληλόμορφα. Οι έξι από τους επτά φορείς της μετάλλαξης έχουν καταγωγή από τέσσερα γειτονικά χωριά στη βόρεια Κύπρο και αυτό μπορεί να οφείλεται στο φαινόμενο της προγονικής επίδρασης (founder effect) (εικόνα 3). Η νέα μετάλλαξη p.Gly268Val ανιχνεύτηκε επίσης στα 7/20 αλληλόμορφα με τους έξι από τους επτά φορείς να έχουν καταγωγή από τρία γειτονικά χωριά της επαρχίας Λεμεσού. Το φαινόμενο της προγονικής επίδρασης πιθανόν να ισχύει και για αυτή τη μετάλλαξη (εικόνα 3). Οι δυο νέες μεταλλάξεις καλύπτουν το 76.5% των αλληλόμορφων.

Εικόνα 3: Χάρτης της Κύπρου, όπου εμφανίζονται τα χωριά καταγωγής των φορέων των νέων μεταλλάξεων p.Glu64Asp και p.Gly268Val

Στους πλείστους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς η συχνότητα της Γλουταρικής οξυουρίας τύπου Ι κυμαίνεται από 1:30,000 έως 1:100,000 γεννήσεις. Ιδιαίτερα ψηλή συχνότητα (1:200 έως 1:2,300) παρατηρείται σε κάποιους ενδογενείς πληθυσμούς όπως οι “Travelers” της Ιρλανδίας, η κοινότητα Amish στην Πενσυλβανία και οι Ινδιάνοι Oji-Cree στον Καναδά.  

Στην Κύπρο, από τα στοιχεία του δικού μας εργαστηρίου, φαίνεται ότι η συχνότητα της Γλουταρικής οξυουρίας τύπου Ι είναι σχετικά ψηλή, περίπου 1:20,000 γεννήσεις. Η συχνότητα αυτή, καθώς και το γεγονός ότι σε περίπτωση έγκαιρης διάγνωσης η πρόγνωση είναι πολύ καλή, συνηγορεί υπέρ της συμπερίληψης της Γλουταρικής οξυουρίας τύπου Ι στο Πρόγραμμα Νεογνικού Ελέγχου, όπως εφαρμόζεται σε πολλές Ευρωπαϊκές χώρες.

Παραπομπές

Georgiou Th, Nicolaidou P, Hadjichristou A, Ioannou R, Dionysiou M, Siama E, Chappa G, Anastasiadou V, Drousiotou A. Molecular analysis of Cypriot patients with Glutaric Aciduria type I: identification of two novel mutations. Clin Biochem 47 (2014). DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2014.06.017

Το πιο πάνω άρθρο έχει αναδημοσιευθεί με την άδεια του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου

ΑΝΔΡΕΑΣ ΓΡΗΓΟΡΙΟΥ

Παιδί της επιστήμης και της τεχνολογίας, παρέα με ένα γάτο κοιτάζει το σύμπαν και θέτει ερωτήσεις

You may also like...

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *