Ερευνητές ανακάλυψαν μια πιθανή προσέγγιση κατά των παρασίτων

Μια ερευνητική ομάδα, αναφέρει σε μια νέα μελέτη η οποία δημοσιεύθηκε στην επιστημονική επιθεώρηση Nature Communications, ότι έχει εντοπίσει τον πρώτο αναστολέα ενός ενζύμου που εδώ και καιρό πιστεύεται ότι είναι ένας πιθανός φαρμακευτικός στόχος των παρασίτων και των βακτηρίων που προκαλούν ασθένειες.

Η ερευνητική ομάδα ανέλυσε περισσότερα από ένα τρισεκατομμύριο μικρά κομμάτια πρωτεϊνών που ονομάζονται κυκλικά πεπτίδια (cyclic peptides), για να προσδιορίσουν δυο που θα μπορούσαν να αναστείλουν το ένζυμο

Το ένζυμο ofactor-independent phosphoglycerate mutase (iPGM), βρίσκεται και στα παράσιτα και βακτηρίδια. Διάφοροι τύποι των παρασιτικών νηματωδών έχουν το iPGM, συμπεριλαμβανομένου του Brugia malayi και του Onchocerca volvulus, τα οποία μολύνουν περίπου 150 εκατομμύρια ανθρώπους το χρόνο στις τροπικές περιοχές.

Αυτά τα παράσιτα μπορούν να προκαλέσουν καταστροφικές μολυσματικές ασθένειες, όπως την Ογκοκερκίαση (τύφλωση του ποταμού). Το ένζυμο επίσης έχει βρεθεί σε βακτήρια, συμπεριλαμβανομένου του Staphylococcus aureus, ο οποίος να προκαλέσει την νοσοκομειακή μόλυνση MRSA (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη χρυσίζων σταφυλόκοκκος), και του Bacillus anthracis, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει την μόλυνση άνθραξ.

“Αρκετοί μολυσματικοί οργανισμοί είναι δυνητικά επιρρεπείς στον αναστολέα iPGM”, αναφέρουν στη μελέτη τους οι ερευνητές. “Ονομάσαμε τα πεπτίδια αναστολείς ipglycermides, τα οποία αντιπροσωπεύουν μια ισχυρή κατηγορία αναστολέων iPGM. Θεωρητικά ένα τέτοιο φάρμακο θα μπορούσε να γίνει μια ευρέους φάσματος αντι-παρασιτική και αντι-βακτηριακή θεραπεία”.

Τρέχουσα αντι-παρασιτικά φάρμακα, όπως η ιβερμεκτίνη, δραστηροποιούνται κατά τα αρχικά στάδια της προνύμφης του σκουληκιού. Μια τέτοια θεραπεία θα πρέπει να παρέχεται σε ετήσια βάση ή ανά εξάμηνο για σχεδόν μια δεκαετία. Για χρόνια, οι επιστήμονες έχουν προσπαθήσει να βρει έναν πιο αποτελεσματικό φάρμακο που να λειτουργεί επίσης κατά του ενήλικου σκουληκιού και των μεταγενέστερων σταδίων της μόλυνσης.

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το ένζυμο είναι ένα από τα πολλά ένζυμα που τα παράσιτα χρειάζονται για να επιβιώνουν. Είναι μέρος μιας κοινής βιολογικής διαδικασίας που ονομάζεται γλυκόλυση, η οποία βοηθά στη δημιουργία ενέργειας για τα κύτταρα. Ενώ η ίδια σημαντική διαδικασία λαμβάνει χώρα στα ανθρώπινα κύτταρα, εντούτοις βασίζεται σε μια διαφορετική μορφή του ενζύμου.

Ως εκ τούτου, ένα φάρμακο που στοχεύει το iPGM και σκοτώνει το παράσιτο πιθανότατα θα αφήσει το αντίστοιχο ανθρώπινο ανέπαφο. Ένα τέτοιο φάρμακο θα μπορούσε να λειτουργήσει σε όλα τα στάδια της ζωής του παράσιτου, και η μόλυνση θα μπορούσε ενδεχομένως να αντιμετωπιστεί τρόπο παρόμοιο με την λήψη αντιβιοτικών. Ωστόσο, προηγούμενες προσπάθειες στην εξεύρεση μιας ένωσης ικανής να αναστέλλει το ένζυμο είχαν αποτύχει.

Τα ένζυμα είναι πρωτεΐνες που βοηθούν στην εκκίνηση των χημικών αντιδράσεων. Τα περισσότερα ένζυμα έχουν κοιλότητες “ενεργών θέσεων”, εντός των οποίων ταιριάζει ένα μόριο, και επί του οποίου το ένζυμο δρα. Φάρμακα μικρών μορίων μπορούν να χωρέσουν σε αυτές ενεργές θέσεις και να αποτρέψουν ή να αναστείλουν το ένζυμο από το να κάνει τη βιολογική δουλειά του. Αλλά το iPGM και άλλα παρόμοια ένζυμα είναι διαφορετικά. Το iPGM έχει μια βραχύβια, προσωρινή ενεργή θέση, γεγονός που καθιστά σχεδόν αδύνατο να βρεθεί ένα μικρό μόριο φάρμακο που μπορεί να μπλοκάρει το ένζυμο.

Λόγω του ασυνήθιστου σχήματος του ενζύμου, η ερευνητική ομάδα αναζήτησε ένα διαφορετικό είδος φαρμάκων από ό, τι τα τυπικά φάρμακα μικρών μορίων. Πρόσθεσαν ένα αμινοξύ στα πεπτίδια για να δημιουργήσουν κυκλικά πεπτίδια σε σχήμα δακτυλίου, τα οποία οι ερευνητές υπέθεσαν ότι θα έχουν το απαραίτητο σχήμα και δομή για να προσκολληθούν στην επιφάνεια του ενζύμου και να το απενεργοποιήσουν.

Οι ερευνητές ανέλυσαν επανειλημμένα ένα μεγάλο αριθμό κυκλικών πεπτιδίων για να βρουν ποια προσδένονταν καλύτερα στο ένζυμο. Βρήκαν δύο κυκλικά πεπτίδια τα οποία και τα δυο προσδένονται μόνο με το ένζυμο iPGM και επίσης αναστέλλουν την δραστηριότητά του.

Οι ομάδα στη συνέχεια εργάστηκε με δομικούς βιολόγους για να προσδιοριστεί η δομή της διάταξης iPGM-κυκλικού πεπτιδίου, δείχνοντας πως το πεπτίδιο εμπόδισε το ένζυμο από λειτουργεί σωστά.

Παραπομπές

Hao Yu et al. Macrocycle peptides delineate locked-open inhibition mechanism for microorganism phosphoglycerate mutases. Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/ncomms14932

ΑΝΔΡΕΑΣ ΓΡΗΓΟΡΙΟΥ

Παιδί της επιστήμης και της τεχνολογίας, παρέα με ένα γάτο κοιτάζει το σύμπαν και θέτει ερωτήσεις

You may also like...

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *